Этиология гиперпролактинемии, причины возникновения, признаки заболевания и способы терапии

Гиперпролактинемия — состояние, характеризующееся высоким уровнем пролактина в крови. Код по МКБ— E22.1. Гормон продуцируется гипофизом и играет жизненно важную роль в развитии груди во время беременности.

Краткое описание

Может влиять как на женщин, так и на мужчин, что приводит к нерегулярным менструальным периодам и эректильной дисфункции. Распространенное эндокринное расстройство гипоталамо-гипофизарной оси, чаще диагностированное у женщин. Пациентки с выявленной олигоменореей, аменореей, галактореей, а мужчины с гипогонадизмом, импотенцией или бесплодием должны измерять уровни пролактина в сыворотке.

Причины развития

Уровни гормона могут быть увеличены по ряду причин. Одна из наиболее распространенных—образование доброкачественной опухоли на гипофизе. Этот неравномерный рост, известный как пролактинома, непосредственно секретирует чрезмерный пролактин при снижении уровня других половых гормонов. Заболевания, затрагивающие часть мозга, называемые гипоталамусом, также могут вызывать гиперпролактинемию. Hypothalamus— функциональная связь между нервной системой и гипофизом. Увеличение уровней пролактина часто напрямую связано с опухолью, травмой или инфекцией. Другие причины могут включать:

• гипотиреоз (низкий уровень гормонов щитовидной железы);
• цирроз печени;
• хроническая почечная недостаточность;
• физиологические (беременность, кормление грудью);
• наркозависимость;
• ложная беременность;
• эпилептические припадки;
• прием антидепрессантов и назначенных препаратов.

Гиперпролактинемия у женщин: симптомы

У пациенток могут проявлять признаки хронического гиперандрогенизма, такие как гирсутизм и акне, возможно, из-за увеличения секреции дегидроэпиандростерона сульфата из надпочечников.

Проблемы у мужчин

• импотенция;
• гинекомастия (развитие грудной ткани);
• бесплодие;
• снижение костной массы;
• потеря либидо.

Поскольку гиперпролактинемия у мужчин не всегда проявляется явными симптомами, такими как менструальные проблемы, ее трудно обнаружить. В некоторых случаях головные боли, вызванные опухолью гипофиза или изменениями зрения, могут быть первым признаком как у мужчин, так и у женщин. Со временем пациент может иметь уменьшенную энергию, мышечную массу и повышенный риск остеопении.

Диагностика

• тест на беременность;
• общий анализ мочи;
• биохимический анализ крови;
• определение в сыворотке крови уровня тиреотропного (ТТГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ);
• УЗИ органов брюшной полости;
• магнитно-резонансная томография для определения роста гипофиза или поиска повреждений окружающих тканей.

В случаях, когда другие причины заболевания были исключены, и аденома не может быть визуализирована с помощью МРТ, гиперпролактинемия называется «идиопатическая».

Лечение

• с макропролактиномами или растущими макропролактинами;
• с различными симптомами.

Цель:

• Контроль и уменьшение опухоли в случае макропролактиномы;
• Восстановление репродуктивной функции;
• Избавление от любых симптомов болезни.

Три линии лечения:

1. Лекарственная терапия;
2. Хирургия для пациентов, которые не реагируют или не переносят медицинских препаратов;
3. Лучевая терапия, когда медикаменты или хирургические процедуры не приносят желаемых результатов.

Идиопатическая гиперпролактинемия

Микроаденома

Лечение может проводиться в течение периода от 18 месяцев до 6 и более лет. Расширение опухоли происходит во время беременности менее чем в 2% случаев.

Никакое лечение не требуется при бессимптомных и очень медленно растущих опухолях, которые не метастазируют. Последующее наблюдение обязательно с ежегодной оценкой уровней пролактина, МРТ и визуальных полей.

Тем не менее, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для пополнения дефицита эстрогена должна быть назначена всем пациентам с аменореей.

Макроаденома

Существует несколько возможных объяснений повторного возникновения или сохранения гиперпролактинемии после операции:

• опухоль может быть мультифокальной по происхождению;
• полная резекция затруднена, потому что продуцирующий пролактин новообразование выглядит как окружающий нормальный гипофиз;
• могут продолжаться аномалии гипоталамуса, приводящие к хронической стимуляции лактотрофов. Это приводит к рецидивной гиперплазии.

Стандартная терапия

У примерно 30% пациентов с хронической почечной недостаточностью и 80% пациентов при гемодиализе повышается уровень пролактина. Вероятно, это связано с уменьшением клиренса или с увеличением производства пролактина в результате неупорядоченной гипоталамической регуляции секреции. Коррекция почечной недостаточности путем трансплантации приводит к нормальным уровням PRL.

Видео: Елена Малышева. Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия – это увеличение содержания в крови гормона пролактина, чаще всего обусловленное аденомой гипофиза (пролактиномой). Клинически данное состояние проявляется нарушением функций репродуктивной системы. У женщин симптомы включают расстройства менструального цикла, галакторею, бесплодие. У мужчин наблюдается снижение либидо, импотенция, гинекомастия. Основным методом диагностики является определение концентрации пролактина сыворотки. Лечение предусматривает борьбу с причиной, вызвавшей гиперпролактинемию, назначение агонистов рецепторов дофамина. В ряде случаев возникает необходимость в хирургической операции.

Гиперпролактинемия (синдром персистирующей галактореи-аменореи, гиперпролактинемический гипогонадизм) является не самостоятельным заболеванием, а клинико-лабораторным синдромом. Впервые патология была описана в 1855 году немецким гинекологом Д. Чиари.

Распространенность варьируется от 10 до 30 человек на 100 000 населения. Состояние чаще встречается у женщин репродуктивного возраста (соотношение с мужчинами 2,5:1). На долю пролактином приходится до 60% случаев.

Около 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией.

Причины гиперпролактинемии

Существует множество причин, вызывающих увеличение уровня пролактина.

Даже некоторые физиологические состояния, такие как физическая нагрузка, эмоциональный стресс или сон способны привести к транзиторному повышению концентрации пролактина в крови.

Частыми физиологическими причинами у женщин выступают беременность и период лактации. Этиологическими факторами патологической гиперпролактинемии являются:

• Пролактинома и другие патологии гипофиза. Доброкачественная аденома гипофиза, избыточно продуцирующая пролактин (пролактинома), наиболее часто провоцирует гиперпролактинемию. К увеличению содержания гормона также могут привести лимфоцитарный гипофизит, хирургические вмешательства в гипофизарной области.
• Заболевания эндокринных желез. Еще одной распространенной причиной гиперпролактинемии признаны такие эндокринные заболевания, как акромегалия, первичный гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга. У женщин данное состояние нередко протекает совместно с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
• Прием лекарственных препаратов. Многие лекарственные средства обладают антидофаминовым действием, что ведет к увеличению уровня пролактина. Обычно это происходит при приеме нейролептиков (галоперидол, рисперидон), антидепрессантов (пароксетин, моклобемид), прокинетиков (метоклопрамид). У женщин гиперпролактинемия часто развивается на фоне приема оральных контрацептивов.
• Системные заболевания. Гранулематозные или инфильтративные процессы, локализующиеся в гипофизе, также могут вызвать повышение уровня пролактина. К таким болезням относятся туберкулез, саркоидоз, гигантоклеточная гранулема.
• Другие патологии. Более редкими причинами являются опухоли в области турецкого седла, сдавливающие гипофиз (краниофарингиома, герминома), синдром пустого турецкого седла, хроническая почечная недостаточность (ХПН).

Избыточное содержание в крови пролактина по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию гонадолиберина в гипоталамусе, что приводит к снижению выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

В результате развивается недостаточность половых гормонов, гипоплазия наружных половых органов (гипогонадизм), активная пролиферация секреторного аппарата молочной железы, усиление лактогенеза и лактации (галакторея), особенно у женщин.

Длительно сохраняющаяся гиперпролактинемия стимулирует процессы резорбции костной ткани, что снижает ее минеральную плотность (остеопороз).

Лептинорезистентность, дефицит адипонектина и гипогонадизм способствуют отложению жира в подкожно-жировой клетчатке и повышению содержания в сыворотке холестериновых фракций.

Отмечается умеренная гиперпродукция андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников.

Классификация

По характеру различают патологическую и физиологическую гиперпролактинемию. Отдельно выделяют макропролактинемию, при которой в крови наблюдается повышенный уровень биологически неактивной высокомолекулярной фракции гормона (big-big пролактин). При последнем варианте состояния клинические симптомы отсутствуют. По механизму возникновения гиперпролактинемию разделяют на:

• Первичную. Обусловлена поражением гипоталамо-гипофизарной системы (опухоли, хирургические вмешательства).
• Вторичную. Развивается вследствие гранулематозных процессов, болезней эндокринной системы, почек, печени, приема лекарственных препаратов,

С учетом размера выделяют следующие типы пролактиномы:

• Микропролактиномы. Размер опухоли не превышает 10 мм. Встречается в подавляющем большинстве случаев (до 90%).
• Макропролактиномы. Диаметр образования больше 10 мм. Составляет 10% от всех пролактином, чаще выявляется у мужчин.

Симптомы гиперпролактинемии

Проявления у женщин

У женщин в клинической картине на первый план выступают нарушения менструального цикла по типу олиго-, опсо- или аменореи, ановуляция. Наблюдаются такие симптомы как аноргазмия, снижение либидо, фригидность.

Если гиперпролактинемия развилась до наступления полового созревания, отмечается гипоплазия матки, малых половых губ, клитора. Вследствие относительной гиперандрогении возможно возникновение гирсутизма, себореи и акне.

Наиболее характерным и специфичным симптомом гиперпролактинемии, встречающимся у 50-70% женщин, считается галакторея (выделение молока из молочных желез вне периода кормления ребенка), которая нередко становится первым признаком заболевания. Ее интенсивность может различаться – от появления нескольких капель молозива только во время пальпации молочной железы до спонтанного струйного выделения.

Галакторея

Проявления у мужчин

У мужчин основные симптомы представлены снижением либидо, эректильной дисфункцией вплоть до импотенции, гинекомастией (увеличением молочных желез, связанным с гипертрофией железистой ткани).

Галакторея наблюдается примерно у 30-35% пациентов.

Возникновение гиперпролактинемии до пубертатного возраста приводит к недоразвитию гениталий и вторичных половых признаков (отсутствие или слабый рост усов и бороды, высокий тембр голоса).

Общие проявления

Если гиперпролактинемия обусловлена пролактиномой, репродуктивным нарушениям сопутствуют симптомы, связанные с наличием объемного образования головного мозга.

Обычно они вызваны макропролактиномами, а потому чаще встречаются у мужчин. Наиболее распространенным неврологическим признаком является головная боль.

При сдавлении опухолью зрительного перекреста присоединяются офтальмологические нарушения – выпадения полей зрения, скотомы, битемпоральная гемианопсия.

Иногда наблюдается такой симптом как офтальмоплегия (паралич мышц глаза). Прорастание пролактиномы в структуры промежуточного мозга может спровоцировать нервно-психические расстройства в виде эмоциональной лабильности, нарушения сна, раздражительности. Нередко встречаются жалобы неспецифического характера – общая слабость, повышенная утомляемость, ухудшение памяти.

Осложнения

Основное и самое распространенное неблагоприятное последствие гиперпролактинемии – первичное бесплодие (до 70%), связанное с овуляторной дисфункцией у женщин и олиго-или азооспермией у мужчин. Стимулирующее действие гормона на молочные железы провоцирует развитие мастопатий. Повышенный уровень липидов ускоряет процесс атеросклероза, что увеличивает риск инфаркта миокарда.

Более серьезные осложнения обусловлены ростом опухолевого образования. Длительное механическое воздействие на хиазму может стать причиной атрофии зрительных нервов и привести к слепоте.

Из-за сдавливания соседних зон гипофиза возникают другие гормональные нарушения – несахарный диабет, пангипопитуитаризм.

Редко при очень больших размерах пролактинома сдавливает ствол или водопровод мозга, прорастает в носовую полость.

Диагностика

Ведением больных с гиперпролактинемией занимается врач-эндокринолог либо гинеколог. При сборе анамнестических данных выясняют, какие препараты принимает пациент, чтобы исключить лекарственную природу патологии. У женщин уточняют информацию о менструациях (периодичность наступления, обильность, продолжительность). Затем назначают дополнительное обследование, включающее:

• Определение уровня пролактина. Во избежание ложноположительного результата анализа накануне сдачи крови пациенту необходимо придерживаться правил, которые позволят избежать транзиторного повышения содержания пролактина. У женщин с сохранным менструальным циклом кровь берут не позднее 7-го дня цикла. Для исключения феномена макропролактинемии определяют big-big-фракцию гормона.
• Прочие гормональные исследования. Отмечается снижение показателей половых гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрогенов). Для диагностики эндокринных патологий устанавливают содержание ТТГ, АКТГ, антимюллерова гормона и пр.
• МРТ головного мозга. Для лучшей визуализации пролактиномы рекомендуется выполнение МРТ в режиме Т1 и Т2 взвешенных изображений с применением контрастного вещества (гадолиния). Если проведение МРТ невозможно (например, при наличии металлических протезов, кардиостимулятора), назначается КТ с высоким разрешением.
• Консультация офтальмолога. При обнаружении гипофизарной опухоли обязательно обследование у офтальмолога. Оценка остроты зрения, полей зрения с помощью компьютерной периметрии, определение состояния зрительного нерва при офтальмоскопии помогают выявить показания для оперативного удаления пролактиномы.

По клиническим симптомам дифференциальный диагноз в первую очередь проводят с гипогонадотропным гипогонадизмом – нарушением синтеза гонадостероидов вследствие патологии органов репродуктивной системы (яичников – у женщин, яичек – у мужчин). Особо трудную задачу представляет дифференциальная диагностика между неопухолевыми причинами высокого содержания пролактина в сыворотке.

Лечение гиперпролактинемии

Консервативная терапия

В большинстве случаев пациент проходит лечение амбулаторно. Госпитализация необходима в исключительных ситуациях – для дообследования при неясной причине патологии или подготовки к хирургической операции. Если на гиперпролактинемия протекает бессимптомно, терапия не требуется. Консервативное лечение включает следующие направления:

• Лечение пролактиномы. Препаратами выбора являются агонисты дофаминовых рецепторов (каберголин, бромокриптин) – эти средства нормализуют концентрацию пролактина, обеспечивают регресс клинических симптомов и могут уменьшать размер опухоли. Чаще применяют каберголин, который обладает пролонгированным действием и более высокой селективностью к гипофизарным дофаминовым рецепторам (меньшая частота системных побочных эффектов).
• Лечение основного заболевания. При развитии вторичной гиперпролактинемии для коррекции уровня пролактина осуществляют терапии основной патологии. Назначают L-тироксин при гипотиреозе, комбинации антибиотиков при туберкулезе, глюкокортикостероиды при саркоидозе и пр.
• Лечение лекарственной гиперпролактинемии. Если увеличение концентрации пролактина произошло при употреблении лекарственного средства, его заменяют другим препаратом, не имеющим такого побочного эффекта. При невозможности отмены медикамента проводят заместительную терапию половыми гормонами для борьбы с симптомами гипогонадизма.

Хирургическое лечение

Оперативное удаление пролактиномы показано лишь в некоторых случаях.

В их числе – резистентность к агонистам дофамина или их индивидуальная непереносимость, компрессия зрительного перекреста опухолью, вызывающая проблемы со зрением.

Хирургическое лечение также рекомендуется женщинам с макропролактиномой, планирующим беременность. Методом выбора считается транссфеноидальная аденомэктомия. Риск рецидива при макропролактиномах очень высокий – до 80%.

Прогноз и профилактика

Гиперпролактинемия имеет благоприятный прогноз. Случаи летального исхода встречаются крайне редко и только при злокачественной природе опухоли гипофиза.

Основную проблему представляет бесплодие и зрительные нарушения (вплоть до полной потери).

При лечении пролактиномы агонистами дофамина необходимо 1 раз в месяц определять уровень пролактина сыворотки и ежегодно проводить МРТ гипофиза (при макропролактиномах – каждые 6 месяцев).

Первичной профилактики пролактином не существует. При выявлении у пациента заболеваний, способных вызвать повышение концентрации пролактина (гипотиреоз, системные гранулематозные болезни), рекомендуется провести анализ крови на данный гормон. Исследование также выполняют при назначении лекарственных препаратов, имеющих в списке неблагоприятных побочных действий гиперпролактинемию.

Гиперпролактинемия

6363

• Пролактин — гормон передней доли гипофиза, стимулирующий процессы лактации и влияющий на репродуктивную функцию женщины.
• Гиперпролактинемия (ГП) — повышение уровня пролактина в сыворотке крови.
• Синдром гиперпролактинемии (синдром галактореи—аменореи) — сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла и галактореей.
• В зависимости от причин, приведших к ГП, выделяют:
• ■ физиологическую ГП;
• ■ патологическую ГП;
• ■ ГП, вызванную приемом ЛС.
• К физиологической ГП приводят:
• ■ физические упражнения;
• ■ медицинские манипуляции (венопункция и др.);
• ■ сон;
• ■ гипогликемия;
• ■ психологический стресс;
• ■ беременность;
• ■ кормление грудью (акт сосания);
• ■ раздражение соска молочной железы;
• ■ половой акт;
• ■ прием белковой пищи.
• Причинами патологической ГП являются:
• ■ заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса:
• — опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома и пр.);
• — инфекции (менингит, энцефалит и др.);

1. — гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и пр.);
2. — травмы (разрыв ножки гипофиза, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов ножки гипофиза, нейрохирургические вмешательства, лучевые воздействия);
3. ■ поражение гипофиза:
4. — пролактинома (микро-, макроаденома);
5. — смешанная соматотропно-пролактинсекретирующая аденома;
6. — другие аденомы гипофиза (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома, гормональнонеактивная аденома);
7. — синдром «пустого» турецкого седла;
8. — краниофарингиома;
9. — интраселлярная герминома, киста гипофиза, менингиома, киста кармана Ратке;
10. ■ другие заболевания:
11. — первичный гипотиреоз;
12. — недостаточность надпочечников;
13. — синдром поликистозных яичников;
14. — эктопическая продукция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием);
15. — опухоли, продуцирующие эстрогены;
16. — врожденная дисфункция коркового вещества надпочечников;
17. — хроническая почечная недостаточность;
18. — цирроз печени;
19. — опоясывающий герпес. ЛС, приводящие к ГП:
20. ■ амфетамины;
21. ■ антагонисты кальция;
22. ■ блокаторы гистаминовых (H2-) рецепторов;
23. ■ галлюциногены;
24. ■ метилдопа;
25. ■ нейролептики групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов;
26. ■ противорвотные средства;
27. ■ резерпин;
28. ■ опиаты, кокаин;
29. ■ трицикцилические антидепресанты;
30. ■ эстрогены.
31. Основные патогенетические механизмы развития патологической ГП:

• ■ повышенная секреция пролактина гормонпродуцирующими опухолями гипофиза;
• ■ нарушение дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина гипоталамусом;
• ■ стимуляция секреции пролактина ТТГ, ГнРГ, ацетилхолином, серотонином, эндогенными опиоидами, гистамином, окситоцином и др.
• Непрерывная стимуляция секреции пролактина сначала приводит к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию микро- и макроаденом (пролактином) гипофиза.
• Возможные механизмы развития нарушений репродуктивной функции при синдроме ГП:
• ■ ингибирование пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению частоты импульсов ЛГ;
• ■ блокада рецепторов ЛГ в яичниках;
• ■ угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов;
• ■ ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы.
• Наиболее частыми симптомами патологической ГП и причиной обращения пациенток к гинекологам являются нарушения менструального цикла и репродуктивной функции:
• ■ олиго- или аменорея наблюдается у 80% больных;
• ■ бесплодие — у 70% больных;
• ■ галакторея — у 78% больных.
• При сохраненном менструальном цикле, как правило, выявляют ановуляцию или недостаточность лютеиновой фазы.

Выраженность галактореи при ГП может варьировать от обильного спонтанного выделения молока до появления единичных капель при сильном надавливании на молочные железы. В последнем случае пациентки сами, как правило, не отмечают галакторею.

Могут быть выявлены и другие изменения молочных желез:

1. ■ макромастия;
2. ■ масталгия;
3. ■ инволютивные изменения и доброкачественные заболевания молочных желез.
4. Другие симптомы ГП:
5. ■ снижение либидо;
6. ■ снижение минеральной плотности костной ткани (до 25% случаев);
7. ■ ожирение различной степени выраженности (преимущественно центрального типа, выявляется у 50—60% пациенток с ГП; при этом избыточная масса тела определяется в 1,5—2 раза чаще у пациенток с пролактиномами по сравнению с теми, у кого заболевание неопухолевой природы);
8. ■ себорея волосистой части головы;
9. ■ угри;
10. ■ «грязные» локти и шея вследствие гиперкератоза и гиперпигментации;
11. ■ перламутровые стрии на бедрах, груди и животе;
12. ■ депрессивные состояния, повышенная тревожность, раздражительность, враждебность;
13. ■ повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца, головные боли.
14. Основным методом диагностики ГП служит определение уровня пролактина в сыворотке крови.

Содержание пролактин в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 20 нг/мл. Для установления патологической ГП требуется проведение не менее 2 определений уровня пролактина в сыворотке крови с интервалом 1 неделя. При незначительном превышении показателей (50 нг/мл и менее) рекомендуется проведение 3—5 исследований.

• Дополнительные методы исследования:
• ■ определение уровня ТТГ в сыворотке крови (при содержании пролактина в сыворотке крови 25—80 нг/мл);
• ■ определение уровней ЛГ, ФСГ, эстрогенов, дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови;

1. ■ рентгенография черепа (обращают внимание на признаки повышения внутричерепного давления — гиперпневматизация пазух основной кости, пальцевые вдавления, усиление сосудистого рисунка и состояние турецкого седла). Интактное турецкое седло может наблюдаться у пациенток с идиопатической ГП или микроаденомой до 2—3 мм в диаметре;
2. ■ компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга в настоящее время является наиболее информативным методом, позволяющим оценить состояние гипоталамо-гипофизарной области;
3. ■ консультация офтальмологом для уточнения остроты зрения и цветовых полей зрения (сужение — специфический признак аденомы гипофиза), оценка состояния глазного дня;
4. ■ фармакодинамические пробы с использованием ЛС, изменяющих секрецию пролактина (показаны в отсутствие возможности выполнения МРТ):

— проба с тиролиберином: тиролиберин в/в утром натощак 200— 500 мкг. Уровень пролактина в сыворотке крови определяют до инъекции и через 15, 20, 60 и 120 мин после инъекции. У здоровых людей максимальное повышение уровня пролактина в сыворотке крови выявляется на 15—30-й минуте и в 4—10 раз превышает исходную его концентрацию.

При ГП неопухолевой природы уровень пролактина в сыворотке крови повышается не более чем в 4— 10 раз. Суммарный прирост содержания пролактина по сравнению с исходным уровнем, как правило, выше, чем при ГП опухолевой природы.

При ГП, обусловленной пролактиномой, уровень пролактина в сыворотке крови повышается менее чем в 4 раза или не повышается;

— проба с метаклопрамидом: метаклопрамид в/в 10 мг (2 мл) с забором крови до инъекции и через 15, 30, 60 и  120 мин после инъекции или внутрь 20 мг с последующим забором крови каждые 30 мин в течение 4 ч. В норме максимальная секреция пролактина на фоне пробы превышает исходную в 10—15 раз.

• Необходимо проводить дифференциальную диагностику между следующими состояниями, являющимися наиболее частыми причинами ГП:
• ■ пролактиномами (микро-, макроаденомы);
• ■ синдромом «пустого турецкого седла»;
• ■ первичным гипотиреозом;
• ■ синдромом поликистозных яичников;
• ■ врожденной дисфункцией коркового вещества надпочечников;
• ■ ятрогенной ГП на фоне приема ЛС.
• Показания к лечению патологической ГП:
• ■ бесплодие;
• ■ выраженная гипофункция яичников;
• ■ пролактинсекретирующая аденома гипофиза с клиническими проявлениями.
• В настоящее время существуют 3 основные метода терапии ГП:
• ■ фармакотерапия;
• ■ хирургическое лечение;
• ■ лучевая терапия.

Фармакотерапия занимает основное место в лечении патологической ГП.

Схемы лечения подбирают индивидуально (после начала терапии ежемесячно определяют уровень пролактина в сыворотке крови, дозы ЛС повышают до нормализации уровня пролактина).

Терапию продолжают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уровня пролактина. Считается, что этот срок достаточен для восстановления менструального цикла и генеративной функции.

Бромокриптин — наиболее распространенный агонист дофаминовых рецепторов, до настоящего времени остается золотым стандартом в лечении ГП, эффективно снижающим уровень пролактина, уменьшающим размеры пролактином, восстанавливающим репродуктивную функцию. Хинаголид является высокоэффективным ЛС, характеризующимся хорошей переносимостью и длительным действием.

1. ЛС выбора: 
2. Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или А   Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут,
3. 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут). 
4. Каберголин относится к наиболее эффективным ингибиторам секреции пролактина; его назначают при неэффективности терапии бромокриптином и хинаголидом или при опухолевой ГП.
5. Альтернативные ЛС при ГП неопухолевой природы: 
6. Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед
7. (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).
8. В случаях легкой и у части больных со среднетяжелой патологией возможно применение растительных препаратов:

Прутняка обыкновенного плодов экстракт 3,2—4,8 мг (по 40 капель или по 1 табл. 1 р/день) утром в течение 3 мес (табл. не следует разжевывать).

• При ГП опухолевой природы:
•  Каберголин внутрь 0,25 мг 2 р/нед
• (при необходимости доза ежемесячно увеличивается на 0,5 мг/нед до 4 мг/нед).
• Показания к хирургическому лечению: 
• ■ микро- и макроаденомы, нечувствительные к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (бромкриптином более 20 мг/сут, карберголином более 3,5 мг, хинаголидом более 0,6 мг);
• ■ непереносимость агонистов дофаминовых рецепторов;
• ■ опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей;
• ■ макроаденомы со значительным распространением за пределы турецкого седла и признаками сдавления перекреста зрительных нервов.
• Показания к лучевой терапии:
• ■ неэффективность и непереносимость фармакотерапии;
• ■ в качестве дополнительного воздействия у пациенток в том случае, если после операции у них осталась опухолевая ткань в большом объеме;
• ■ противопоказания к оперативному лечению или отказ от него.
• Критерии эффективности фармакотерапии ГП:
• ■ нормализация уровня пролактина в сыворотке крови;
• ■ восстановление менструального цикла и овуляции;
• ■ прекращение галактореи;
• ■ сокращение размеров аденомы гипофиза.
• Побочные эффекты бромокриптина (обусловлены неселективностью его действия):
• ■ сонливость;
• ■ головная боль;
• ■ головокружение;
• ■ ортостатический коллапс;
• ■ тошнота;
• ■ рвота;

■ боль в эпигастральной области. Побочные эффекты служат причиной отказа от лечения у 5—10% пациенток.

1. При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможно развитие следующих побочных эффектов:
2. ■ галлюцинации;
3. ■ нарушение зрения;
4. ■ сухость во рту;

■ судороги в икроножных мышцах. Психотические реакции отмечаются у 1% пациенток.

• Побочное действие применения каберголина:
• ■ снижение АД;
• ■ головокружение;
• ■ тошнота;
• ■ головная боль;
• ■ бессонница;
• ■ боли в животе.
• При длительном применении могут наблюдаться:
• ■ диспепсия;
• ■ запоры;
• ■ рвота;
• ■ гастрит;
• ■ слабость;
• ■ болезненность молочных желез;
• ■ приливы крови к лицу;
• ■ депрессия;
• ■ парестезии.
• Обычно эти симптомы умеренно выражены, появляются в течение первых 2 недель приема и в дальнейшем проходят самостоятельно.
• В настоящее время данных об исходе беременности на фоне приема каберголина нет, поэтому целесообразна барьерная контрацепция в течение всего периода лечения и 1 месяца после отмены ЛС.
• Противопоказания к применению агонистов дофаминовых рецепторов:
• ■ выраженные нарушения функции печени;
• ■ послеродовый психоз в анамнезе;
• ■ повышенная чувствительность к компонентам препарата или алкалоидам спорыньи;
• ■ беременность и лактация.

Ввиду отсутствия значимых различий в частоте восстановления овуляций и наступления беременности в зависимости от применяемого ЛС назначение каберголина в качестве основного ЛС для лечения бесплодия у пациенток с ГП нецелесообразно.

Нормализация уровня пролактина при лечении различными агонистами дофаминовых рецепторов достигается в 60—100% случаев, частота восстановления менструаций — в 70—100%, восстановления овуляций — в 52—80%, частота наступления беременности — до 80%, прекращение галактореи — в 78—100%, уменьшение размеров пролактином — в 48—83%, исчезновение опухоли — до 26% случаев.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

Опубликовал Константин Моканов

Синдром гиперпролактинемии

Синдром гиперпролактинемии — симптомокомплекс, обусловленный избыточной секрецией пролактина гипофизом, сопровождающийся гипогонадизмом и галактореей.

Этиология и патогенез

Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Физиологическая гиперпролактинемия развивается при беременности, лактации, у новорожденных. Патологическая гиперпролактинемия может быть следствием:

1. первичной изолированной гиперпродукции пролактина гипофизом — вследствие пролактиномы (микро- или макроаденомы гипофиза) или изолированной гиперпродукции пролактина гипофизом без наличия локальных изменений гипофиза (эссенциальная гиперпролактинемия);
2. сочетания гиперпролактинемии с другими заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы (соматотропиномы, кортикотропиномы, гонадотропиномы, тиротропиномы, синдром «пустого» турецкого седла, неактивные аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингиомы, глиомы, саркоидоз, гистиоцитоз X, аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит и др.);
3. симптоматической гиперпролактинемии при заболеваниях эндокринной системы (первичный гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, эстрогенпродуцирующие опухоли, врожденная дисфункция коры надпочечников);
4. симптоматической гиперпролактинемии при печеночной и почечной недостаточности;
5. ятрогенной гиперпролактинемии:
   • антидофаминергические средства — нейролептики и противорвотные;
   • исчерпывающие запасы дофамина — резерпин;
   • ингибиторы синтеза дофамина — метилдопа, левопа, карбидора;
   • наркотики — опиаты, морфин, кокаин, героин;
   • антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов — циметидин, ранитидин, фамотидин;
   • трициклические антидепрессанты;
   • ингибиторы захвата моноаминооксидазы — амитриптилин, мелипрамин, анафранил, арорикс;
   • серотонинергические средства — амфетамины, галлюциногены;
   • эстрогенсодержащие препараты;
   • антагонисты кальция — верапамил;
6. симптоматической гиперпролактинемии у спортсменок.

По степени выраженности различают бессимптомную и манифестную гиперпролактинемию.

Длительная стабильная гиперпролактинемия приводит к блокаде цикличности секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и развитию дисфункции яичников, гипоэстрогении, ановуляции и нарушению менструального цикла у женщин (гиперпролактинемический гипогонадизм).

У мужчин в результате гиперпролактинемии снижается либидо. Кроме того, проявляется прямой эффект гиперпролактинемии — галакторея.

Поскольку синдром гиперпролактинемии реализуется через гипогонадизм, основные патогенетические эффекты обусловлены дефицитом эстрогенов.

Симптомы

Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии весьма вариабельны, однако включают 2 основных клинических проявления: гипогонадизм и галакторею.

Поскольку синдром гиперпролактинемии чаще регистрируется у женщин, основные проявления его варьируют в зависимости от возраста манифестации заболевания или периода жизни. В пубертате — что задержка менархе, нерегулярный менструальный цикл, реже — аменорея.

У женщин основная жалоба — нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменореи вплоть до аменореи (в большинстве случаев вторичной), бесплодие (первичное или вторичное). В начале заболевания возможно сохранение менструаций с ановуляторным циклом.

При наступлении беременности возможны самопроизвольные аборты в раннем сроке беременности.

Социальная значимость названных проявлений синдрома гиперпролактинемии приводит к редкой фиксации внимания больных на другие жалобы: снижение либидо, нарушение оргазма вплоть до аноргазмии, сухость слизистой влагалища и затруднения при половом акте.

Около 25% больных отмечают незначительно выраженный гирсутизм (избыточный рост волос на лице, вокруг сосков, по белой линии живота). При манифестации заболевания в послеродовом периоде основная жалоба — непрекращающаяся лактация, которая зачастую сопровождается снижением массы тела.

При гинекологическом осмотре выявляются признаки, характерные для возрастного периода развития гипогонадизма.

У мужчин симптоматика гипогонадизма в большинстве случаев проявляется снижением либидо и потенции (эректильная дисфункция), бесплодием (вследствие олигоспермии). Возможно снижение выраженности вторичных половых признаков.

Вторая группа симптомов связана с появлением галактореи. Степень выраженности галактореи варьирует от единичных капель при надавливании на ореол соска (обнаруживается только при осмотре) до обильной спонтанной лактореи, сопровождающейся очевидными жалобами.

С течением заболевания интенсивность лактореи снижается, что обусловлено инволютивными изменениями в молочных железах и замещением железистой ткани жировой. Макромастия для гиперпролактинемии — не характерный синдром.

При манифестации заболевания в пубертатном периоде развитие молочных желез останавливается на уровне развития ювенильной молочной железы. У мужчин возможны, но не обязательны гинекомастия и галакторея.

При синдроме гиперпролактинемии вследствие развития микро- или макроаденомы гипофиза возможно появление неврологической симптоматики: головных болей, головокружений, нарушений зрения, симптомов внутричерепной гипертензии. Выраженность неврологической симптоматики находится в прямой зависимости от размеров аденомы гипофиза.

У женщин частота макроаденом гипофиза, сопровождающихся неврологической симптоматикой, регистрируется значительно реже, чем у мужчин.

Кроме того, можно отметить развитие метаболических нарушений вторичного характера — снижение минеральной плотности кости и костной массы с развитием остеопении или остеопороза; инсулинорезистентность.

Диагностика

Диагноз синдрома гиперпролактинемии устанавливается по сопоставлению жалоб, результатов клинического осмотра и лабораторного исследования.

Основной лабораторный признак — повышение уровня пролактина:

• у мужчин — более 20 нг/мл или 400 мЕд/л
• у женщин — более 25 нг/мл или 500 мЕд/л.

При выявлении гиперпролактинемии более 200 нг/мл или 4000 мЕд/л следует учитывать, что такие уровни пролактина наиболее характерны для макроаденомы гипофиза. В сомнительных случаях могут быть использованы стимуляционные фармакологические тесты, однако их информативность невысока.

Тест с тиролиберином (200 — 500 мкг внутривенно): у здоровых уровень пролактина возрастает через 15 — 30 мин на более чем 100% от исходного, а при наличии аденомы прирост отсутствует или его степень существенно ниже.

Тест с метоклопрамидом (метоклопрамид 10 мг внутривенно): у здоровых уровень пролактина возрастает через 15 — 30 мин в 10 — 15 раз от исходного, а при наличии аденомы прирост отсутствует или его степень существенно ниже (при назначении метоклопрамида в дозе 20 мг орально длительность теста увеличивается до 4 ч).

После определения уровня пролактина внимательно анализируется анамнез для исключения в первую очередь симптоматических и ятрогенных гиперпролактинемии, что позволяет определить дальнейший план обследования (оценка функционального состояния щитовидной железы, оценка функции и структуры яичников, яичек и предстательной железы, функции печени и ночек и т.д.).

По исключению симптоматических и ятрогенных форм гиперпролактинемии проводится визуализация гипофиза для выявлении микро- или микроаденомы гипофиза и установлении причины первичной или сочетанной с другой гипоталамо-гипофизарной патологией гиперпролактинемии. Оптимальным методом визуализации гипофиза является МРТ (информативность КТ незначительно ниже).

Дифференциальный диагноз проводится с различными формами бесплодия, объемными процессами гипоталамо-гипофизарной зоны, первичным гипотиреозом и т.д.

Лечение

Основным методом лечения является полусинтетический алкалоид спорыньи агонист дофамина — бромкриптин, который оказывает блокирующее действие на выделение пролактина и снижает частоту митозов в пролактотрофах, вызывая замедление роста аденом гипофиза и редукцию их размеров.

Восстановление секреции пролактина приводит к нормализации цикличных ритмов секреции гормонов гипоталамуса, гипофиза и половой функции. Бромкриптин назначают в дозе 1,25-10 мг/сут (редко необходимая доза бромкриптина достигает 20 мг/сут).

Суточную дозу разделяют минимум на 2 приема (длительность действия 12 ч) и определяют по степени снижения уровня пролактина, который контролируют при титровании лозы 1 раз в 2 недели.

Побочные явления (слабость, тошнота, головокружения, ортостатическая гипотензия) в большинстве случаев не требуют прекращения приема препарата и уменьшаются при назначении антидофаминергических противорвотных препаратов (метоклопрамид).

При нормализации уровня пролактина восстанавливается фертильность, поэтому возможно наступление беременности, о чем должны быть предупреждены больные.

При наступлении беременности бромкриптин отменяют, несмотря на доказанность отсутствия тератогенного и абортивного действия.

Исключение составляют женщины, у которых во время беременности проявляется симптоматика роста аденомы гипофиза (хиазмальный синдром).

Альтернативный метод лечения — назначение каберголина в дозе 0,25-4,5 мг в неделю. С учетом длительности действия препарата (период полувыведения составляет 68 ч у здоровых и достигает 115 ч у больных гиперпролактинемией) каберголин принимают 2-3 раза в неделю.

В начале терапии каберголином необходимо провести тест на беременность, так как препарат противопоказан при беременности.

После восстановлении менструального цикла при планировании беременности лечение каберголином должно быть прекращено (не доказано отсутствие негативных влияний на плод).

При лечении агонистами дофамина в большинстве случаев достигается медикаментозная ремиссия заболевания.

5-10% аденом гипофиза регресируют на фоне лечения бромкриптином или каберголином (реже спонтанно), поэтому каждые 2-3 года следует прекращать лечение на 1 — 3 месяца, проводить реклассификацию диагноза и определять необходимость продолжения терапии. Контроль МРТ гипофиза рекомендуется проводить 2 раза в год при выявлении диагноза и далее — 1 раз в год.

В случае отсутствия восстановления фертильности на фоне нормализации уровня пролактина рекомендуется дополнительная терапия — стимуляция овуляции кломифеном или гонадотропинами, антиандрогены у женщин, андрогены — у мужчин.

При неэффективности медикаментозного лечения может быть рекомендовано оперативное лечение. Ограниченность показаний к хирургическому лечению, несмотря на широкое использование транссфеноидального доступа к опухоли, обусловлена высокой частотой рецидивов (более 30%).

Показания для хирургического лечения:

• рефрактерность к агонистам дофамина (потребность в дозе бромкриптина превышает 20 мг/сут или каберголина 3,5 мг);
• непереносимость агонистов дофамина;
• аденомы гипофиза с супраселлярным ростом и признаками компрессии хиазмы и/или повышения внутричерепного давления;
• опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны с прорастанием в сфеноидальный синус и/или сопровождающиеся ликвореей.

Прогноз

Прогноз для жизни благоприятный. В большинстве случаев достигается восстановление фертильности. Длительные ремиссии после беременности отмечаются в 20% случаев и более.